Hipótesis de la Toxicidad Renal de los AINES

La farmacoterapia con analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) producen sus efectos terapéuticos por su capacidad para bloquear la síntesis de prostaglandinas (PGs) inhibiendo la activdad de la enzima ciclooxigenasa (COX) que es la encargada de transformar el ácido araquidónico en productos intermediarios inestables: PGG₂ y PGH_2.

Pero las PGs también cumplen funciones homeostáticas, protegen la mucosa gástrica, tienen actividad plaquetaria y actúan sobre el flujo plasmático renal (FPR)(Ref1). 
La COX tiene 2 isoformas (en realidad hay otras pero las más importantes son las llamadas COX-1 y COX-2). La primera es constitutiva, se encuentra en casi todos los tejidos, principalmente en los vasos sanguíneos, plaquetas, estómago, intestino, páncreas y riñón. La COX-2 es una enzima en gran parte inducible, estimulada por citotoquinas y otros elementos y aparece aumentada en los procesos inflamatorios. Pero también la COX-2 es también constitutiva en cerebro y en riñón(Ref2), por lo que usar por ejemplo fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 pueden alterar la función de estos órganos. Y específicamente en el riñón, donde depende de la ubicación y aparición de la COX-1 y/o la COX-2 en los distintos segmentos del nefrón: 
1) En las arteríolas y capilares hay la COX-1, que produce vasodilatación. La inhibición de la COX-1 por los AINEs produce una disminución del filtrado renal y una caída de la velocidad de filtración glomerular (VFG), provocando una insuficiencia renal aguda (IRA).
2) En los podocitos y rama ascendente del asa de Henle por el contrario se encuentran COX-2, que modula el coeficiente de ultrafiltración, la reabsorción de sodio y la secreción de renina. Por lo tanto, los Inhibidores selectivos de COX-2 pueden disminuir la VFG, inducir retención de sodio, y reducir la actividad del sistema renina- angiotensina-aldosterona (RAA), provocando, edema, hipertensión arterial e hiperkalemia. 
3) En el túbulo colector hay COX-1, que a este nivel modula la acción de la ADH, la reabsorción de sodio y contribuye a mantener la vasodilatación. Por ende, aquí la inhibición de la COX-1 determinará, retención de sodio y disminución de la respuesta tubular a la ADH, por lo que además aparecerá hiponatremia.
4) En el aparato yuxtaglomerular se expresan tanto la COX-1 como la COX-2, aumentando la síntesis de renina y favoreciendo la autoregulación. De allí que una inhibición de ambas isoformas a este nivel determinará una disminución de la actividad del sistema RAA y una caída de la VFG, originando IRA y/o hiperkalemia.

Debido a que en condiciones normales las PGs tienen un rol limitado en la hemodinamia renal, los cambios inducidos por los AINEs  están asociadas a un daño renal previo, o cronicidad de la medicación.

Por lo tanto, luego de la administración de AINEs sean o no selectivos de la COX-2 pueden producir 4 problemas en la función renal del paciente:
1) Insuficiencia renal aguda, con aumento de la creatinina sin oliguria y reversible.
2) Leve hipertensión arterial y edema secundarios a la retención de agua y sodio(Ref3y4)
3) Hiperkalemia, que será más evidente con el uso concomitante de inhibidores de enzima convertidora (IECA) o suplementos de potasio y en sujetos con disminución de la función renal y de la actividad de la renina plasmática y/o hipoaldosteronismo.
4) Hiponatremia que la pueden tener los pacientes ancianos, o los que reciben diuréticos o que ingieren grandes cantidades de agua.

REFERENCIAS

1. Campbell W, Halushka P. Lipid-Derived Autacoids: Eicosanoids and Platelet- Activating Factor. En: Hardmann J, Limbird L and Alfred Goodman Gilman ed. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ninth Edition. The McGraw-Hill Companies, Inc. 1996: 601-16.

2. Kömhoff M, Gröne HJ, Klein T, Seyberth HW, Nüsing RM. Localization of cyclooxygenase-1 and -2 in adult and fetal human kidney: implication for renal function. Am J Physiol. 1997; 272: 460-468.

3. Catella-Lawson F, McAdam B, Morrison BW, Kapoor S, Kujubu D, Antes L, Lasseter KC, Quan H, Gertz BJ, FitzGerald GA. Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodynamics, and vasoactive eicosanoids. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289: 735-41.

4. Rossat J, Maillard M, Nussberger J, Brunner HR, Burnier M. Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects. Clin Pharmacol Ther 1999; 66: 76-84.